如何撰写研究方案(二)(下)

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研究对象这部分需要明确定义试验纳人的研究对象(通常是患者)。对于研究对象的入选标准,一些研究方案倾向于将所有标准都写在“入选标准”里,而另一部分研究方案则将其作为“入选标准”和“排除标准”分开描述。如第

章所述,一般情况下Ⅰ期临床试验纳入的都是已经确诊的癌症患者,偶尔也可以考虑纳人健康的志愿者。而联合Ⅰ期临床试验的研究对象要求都是确诊的癌症患者。微信图片_20200619220113.jpg

例一,以健康志愿者作为研究对象的新药首次人体试验。一种新的芳香酶抑制剂(抗雌激素)拟在乳腺癌患者中进行最后的试验,在此之前,其需要在健康女性中进行药物剂量探索试验。对于这一类药物而言,不存在过量而导致的毒性作用,相反,需要测量受试者血浆中雌激素的浓度以确定药物的适合剂量。该类短期试验对健康、未孕的受试者是安全的。在这个例子中,研究对象的人选标准可以定义为受试者的年龄和育龄状态。

例二,以确诊的癌症患者作为研究对象的新药首次人体试验。一种新的要进入临床的针对细胞周期蛋白依赖酶的口服药物(假设其命名为LTK 007) 。该药物在动物毒性试验中导致动物出现骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少)和腹泻。在该试验中,纳入的研究对象为患有晚期或转移性肿瘤,且标准治疗方法无法治愈的患者。试验在主要终点是治疗相关的毒理反应,次要终点是对PK、肿瘤反应的评价以及药物对一系列肿瘤组织标本细胞周期下游测量的影响。在这个例子中,纳人的患者必须已经从上一次治疗产生的副作用中康复、能够吞咽药物、基线的化学及血液学指标在正常值范围之内、并且易于采集肿瘤组织标本。


下图列出了研究对象入选、排除标准的框架。

研究设计研究设计是展示临床试验如何开展的重要部分。这部分需要申请者阐述:初始剂量(简单地重申研究背景中这部分内容)、每一个剂量水平中需要纳入多少研究对象、每个剂量水平的研究对象要观察得到剂量限制事件的随访时间、哪些观测结果会限制或允许剂量的增加、剂量调整至下一个剂量水平的时间和方式。在试验周期很长的情况下,允许额外的患者参加治疗有时对试验也是有帮助的。例如,由于疾病进程的发展,研究预计纳入的1/3的患者都失访了,那么额外增加的患者就可以填补失访的空缺。当然,如果申请者在试验中要用到这样的方法,那么该方法的具体内容也需要写进项目研究方案。

试验设计部分还需要就如何制订Ⅱ期临床试验的推荐剂量进行阐述。需要注意的是,即使研究是在不进行毒理学试验的基础上制订推荐剂量和剂量增加方案,也需要提出如何根据患者出现的副作用进行剂量增加的方案。即使试验药物存在严重副作用的可能性很小,研究方案也应该以确保患者安全为前提,制订推荐剂量和剂量增加方案。这部分必须清楚地定义研究方案中出现的各种名词,如最大给药剂量、最大耐受剂量、剂量限制标准等等。

下面列出了虚拟药物LTK 007试验设计的撰写框架和具体内容。试验设计部分可能还会涉及患者接受治疗的时间长短以及哪些情况会导致患者终止治疗(如疾病进程的发展、不良反应等)的内容,但这些内容一般更常见于研究方案的“治疗方案”部分。

试验设计撰写框架

01
始剂量
剂量值如何确定?依据是什么?02剂量增加

如何增加剂量?最好以表格的形式进行展示。需要注意的是,由于初始剂量也可能会过高,表中应列出比初始剂量低一级的剂量水平,并且允许使用中间剂量水平。03
方法
剂量如何增加?每个剂量水平最少需要多少研究对象?研究对象是否被随机分配至不同的剂量组?剂量增减、减少的依据(研究终点)?每个剂量组的患者在剂量调整(增加、减少)至下一剂量水平之前需要观察多长时间?由谁决定,是否对剂量进行调整?倘若研究对象不能按时完成随访,多长时间后可以用其他患者代替该患者以及如何代替?是否允许患者自身剂量的调整?04定义概念

对研究方案中用到的概念进行定义

(1) 最大给药剂量(MAD) /最大耐受剂量(MTD)

(2)剂量限制性毒性(用于限定剂量增加的毒理效应),或者

(3)剂量限制的药代动力学测量值(用于限定剂量增加的药代动力学测量值,例如稳定浓度),或者

(4)剂量限制的生物学测量值(用于限定剂量增加的药效分子学测量值),或者

(5)Ⅱ期临床试验推荐剂量:如何制订Ⅱ期临床试验推荐剂量。是否有提高剂量的计划,以用于得到更多关于药物安全性或其他参数的信息。这一内容对所有临床试验都是十分重要的


治疗方案这部分需要详细介绍在拟开展的临床试验中每个研究对象的具体治疗方案。虽然研究对象在入组时已经被分配到不同剂量组,但研究方案还需要注明研究对象在试验前、试验后的给药方案及治疗中的剂量调整方案。

需要注意的是,治疗方案必须与研究设计及申请者对剂量限制性毒性的定义相一致,也就是说,研究设计中定义的用于对剂量进行限制的毒性效应必须作为治疗方案中降低剂量或终止治疗的依据。但反过来,治疗方案中降低剂量或终止治疗的依据不一定是剂量限制性毒性,但这需要申请者仔细考虑。例如,由于药物出现毒性效应而导致的停止给药(通常在试验的第一个周期),意味着给药剂量过高。对于一份项目研究方案而言,药物减量方案与对剂量限制性毒性的定义之间的一致性是十分重要的。

试验包括的治疗周期数(或总的治疗周期)、停止试验的原则[试验最多包括的治疗周期数、毒性效应和(或)疾病发展进程]、剂量减量的步骤以及各剂量水平也是治疗方案部分需要包括的内容。也就是说,如果研究对象在一个治疗周期中需要降低剂量,那么应直接降低至较低剂量水平,而不是按照一定的比例进行剂量调整(剂量水平同“试验设计”部分)

虽然很多传统的抗肿瘤药物都存在治疗周期,例如,治疗一段时间后患者需要休息和观察一段时间。但是一些新药,尤其口服药物是可以连续服用的。对于这类药物的首次Ⅰ期临床试验而言,整个临床试验的周期或首个剂量水平的给药周期需要进行限制(例如7天),不能直接连续长时间给药。这样做的目的是为了防止药物出现累积副作用或其他意外发生。有很多目前已经进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验的药物在首次Ⅰ期临床试验时都采用了间歇式给药的方式(例如,连续服药7天后间断7天)。这种间歇式的给药方式要以试验者能够确保药物的安全性及药物的药代动力学特性清楚后才能结束。如果毒理学试验结果支持每日服药,那么就不需要考虑缩短Ⅰ期临床试验的时间。

另一个关于连续给药的问题是如何限定药物经静脉注射或口服的“治疗周期”? 

任意限定一个治疗周期(如4周)有两点好处,

其一,对于临床试验而言,治疗周期的概念已经根深蒂固;

其二,限定治疗周期有利于保证试验在规定的时间内完成。

很明显治疗周期是一个人为定义的概念,所以是否要在项目研究方案中引入该概念完全由申请人自己决定。

注:如果2周后患者的毒性效应仍未降低至二级以下,则应终止治疗

如果需要降低两个剂量水平,则应终止治疗

如何处理在间歇性治疗下的剂量减量是临床试验中另一个很实际的问题。

例如,在一个为期28天的治疗周期中,患者分别在第1、8、15天接受治疗。为了维持事先根据药物毒理作用制定的剂量间隔,通常建议在第8天和第15天进行减量治疗。如果由于出现药物毒性效应而导致下一周期的治疗无法按时进行,那么该周期的治疗延后至患者康复之后再开展,且药物剂量应根据之前发生的毒性效应的大小和性质进行调整。

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